Weil aber die Nachteile durch die Kokainvergabe beträchtlich waren, wuchs der Bedarf nach neuen lokalen Betäubungsmitteln. Ein solches Mittel kam 1905 auf den Markt: Procain wurde entwickelt und unter dem Produktnamen Novocain angeboten. Bis in die Mitte der 40er Jahre des neuen Jahrhunderts war Novocain das wichtigste Lokalanästhetikum. Novocain war und ist – es ist bis heute im Handel – ein Estertyp Betäubungsmittel, ein Kokainderivat oder besser: ein der Zusammensetzung von Kokain entsprechendes Produkt mit gleichen Charakteristika, jedoch ohne die hohe Giftkonzentration, mit einer längerer Wirkzeit und ohne die Gefahr, süchtig zu machen. Der Wirkstoff wird in der Blutbahn aufgespalten, und dabei werden Wirkstoffe frei, die allergische Reaktionen provozieren können – einer der wesentlichen Nachteile dieses und anderer Lokalanästhetika vom Estertyp – denn: Reagiert ein Patient allergisch auf ein Estertyp Anästhetikum, ist die Wahrscheinlichkeit hoch, dass er auch bei anderen Estertyp Anästhetika Überreaktionen zeigt.

Diese allergischen und andere Überreaktionen führten dazu, dass man mehr und mehr Abstand von Estertyp Betäubungsmitteln nahm und sich auf die Suchte nach völlig neuen Wirkstoffen mit verringerter Gefahr einer allergischen Reaktion machte.

Dieser neue Wirkstoff war Lidocain, es wurde 1943 entwickelt und 1947 unter dem Produktnamen Xylocain auf den Markt gebracht. Lidocain war das erste Lokalanästhetikum vom Amidtyp, das heißt, der Wirkstoff wird in der Leber und nicht in der Blutbahn aufgespalten. Der Vorteil einer Aufspaltung in der Leber besteht darin, dass während des Aufspaltungsprozesses keine Stoffe frei werden, die allergische Reaktionen hervorrufen können. Lidocain wird in der Regel von Patienten gut vertragen, es hat eine geringere Giftkonzentration, bietet eine lange Wirkzeit (3-6 Stunden) und ist nicht süchtig machend. Der einzige Nachteil von Lidocain besteht im verzögerten Eintritt der Wirkung. Wenn z.B. ein Zahnarzt Lidocain verabreicht, wird der Patient gebeten, für etwa 10-15 Minuten in das Wartezimmer gebeten, bis die gewünschte Wirkung eintritt.

1976 trat der Wirkstoff Articain, zunächst unter dem Produktnamen Ultracain der deutschen Hoechst AG, kurze Zeit später unter dem Produktnamen Septanest des französischen Pharmaunternehmens Septodont S.A., in den Markt. Beide Produkte haben identische Eigenschaften.1983 bekam Ultracain die Zulassung für die Niederlande. Inzwischen gehen die Schätzungen von einem 40-45%igen Marktanteil der Marken Ultracain und Septanest aus.